《Nature》:免疫系统衰老会导致实体器官衰老

2021-11-30


“最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树”,人总是要老的。《老年人免疫特点及免疫调节的研究进展》一文中提到,中国人口老龄化速度加快,预计到2030年人口总量将触顶,届时老年人口比例将达22%。

老龄化通常伴随着健康的恶化和身体机能的下降。而免疫系统在进入老年后,也会随年龄的增长而逐渐“衰老”。免疫“衰老”会增加老年人自身免疫性疾病、癌症等的患病风险,在非特异性免疫和特异性免疫方面均有体现。


2015-2030年中国65岁以上人口及占比

数据来源:国家统计局


PART.1衰老和免疫衰老

近期,美国明尼苏达大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发布一项重磅成果:免疫系统的衰老会导致实体器官衰老。

研究表明,衰老的免疫细胞是衰老细胞中最危险的一种细胞类型,会加速实体器官衰老,从而促进全身衰老。因此,衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键靶标。为什么说免疫细胞衰老会导致全身性衰老?要解答这个问题,我们先要解答两个基本问题:衰老和免疫衰老。

什么是衰老?

衰老细胞是衰老的关键驱动因素, 衰老细胞的典型特征是细胞周期停滞,并发展为多方面的衰老相关分泌表型(SASP),可分泌多种促炎因子、趋化因子,导致慢性炎症状态,诱导周围组织损伤。这也导致了与衰老相关性疾病的发生,如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。

2015年,美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell杂志发表论文, 文章提到正处于临床试验中的Senolytics疗法是延缓衰老的一种疗法。Senolytics疗法可以能够选择性地诱导衰老细胞死亡,由两种成分组成:达沙替尼和槲皮素。其中,达沙替尼可清除衰老的人脂肪细胞祖细胞,而槲皮素可以杀伤衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞,两者联合使用效果更强。

什么是免疫衰老?

在衰老过程中 ,免疫系统失去对病原体和癌细胞作出有效反应的能力,这种免疫功能的下降被称为免疫衰老。其特征为幼稚期记忆T细胞比率、CD4/CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩的变化。

免疫系统的老化或免疫衰老会增加老年人的发病率和死亡率。然而,目前尚不清楚免疫衰老对全身性衰老的影响到底有多大。

PART.2免疫细胞衰老如何影响全身衰老

在此前的研究中,科研人员发现在实验小鼠中降低ERCC1-XPF内切酶( Ercc1基因可编码一种关键的DNA修复蛋白) 的表达会破坏内源性DNA的损伤修复,并在多个组织中加速内源性氧化损伤和衰老细胞的累积,这会导致小鼠过早出现与衰老姓疾病与病理学特征。人类中也同样如此。

研究思路

1.敲除小鼠造血细胞中的Ercc1基因,制得免疫细胞衰老小鼠模型。

2.观察检测免疫细胞衰老小鼠模型和正常小鼠的在衰老相关变化。
3.移植年轻的免疫细胞。将基因敲除小鼠的脾脏细胞移植到正常小鼠,将正常小鼠的脾脏细胞移植到基因敲除小鼠,看衰老相关变化。

4.雷帕霉素治疗基因敲除小鼠。


首先要制作免疫细胞衰老小鼠模型。研究人员在小鼠造血细胞中敲除了Ercc1基因,实现只有免疫细胞衰老的目的,以探讨免疫系统衰老对机体衰老的影响。

研究人员发现,基因敲除小鼠成年后表现出免疫过早衰老其特征是特异性免疫细胞群的损耗和衰老以及免疫功能受损,并与正常小鼠在自然衰老的变化类似。具体表现在:免疫细胞数量显著减少,且伴随年龄的增长细胞数量持续下降;脾脏和胸腺重量降低;细胞衰老标志物(p16、p21) 表达显著升高,同时表达SASP,且基因敲除小鼠的免疫细胞(B细胞、T细胞、巨噬细胞和NK细胞) 中p16和p21水平显著升高,SASP在免疫细胞(T细胞、巨噬细胞和NK细胞) 中的表达同样增加。

图1.造血细胞中Ercc1的缺失导致免疫加速老化

老年的基因敲除小鼠肾脏、肝脏、肺等多种组织中细胞衰老相关标志物(p16和p21) 表达增加(图2),但在年轻的基因敲除小鼠中未观察到此现象,说明免疫细胞衰老优先于外周衰老。

图2 免疫系统衰老导致非淋巴器官的衰老和组织稳态丧失

值得注意的是,在基因敲除小鼠中观察到的衰老和氧化应激,造成l其他正常组织的损伤,说明衰老的免疫细胞可促进全身性衰老。

图3.将老化的脾细胞移植到年轻小鼠体内会加速它们的衰老

研究人员将基因敲除小鼠或正常老年小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠体内,发现 也会加速后者的衰老;而将正常年轻小鼠的脾细胞植入基因敲除小鼠体内,则发现可减缓后者的衰老 (图3)。进一步说明衰老的免疫细胞会促进全身衰老,而年轻免疫细胞移植则可延缓衰老。

图4.雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能
最后,研究者用雷帕霉素治疗小鼠。结果显示,雷帕霉素可降低免疫细胞中的衰老标记物、提高免疫功能。说明小鼠免疫功能获得改善,证明了免疫衰老可以被调节,为延缓衰老提供了有效策略。

文章结论

1. 内源性DNA损伤会加速免疫细胞衰老或死亡。

2. 免疫细胞衰老会驱动全身性衰老。

3. 年轻的免疫细胞可以减缓衰老进程。

4. 雷帕霉素能使免疫细胞恢复活力。


PART.3文末总结

免疫细胞易受DNA损伤的影响,如果损伤得不到及时修复,就会导致免疫细胞衰老甚至凋亡,随之而来的是体弱多病和机体衰老。免疫细胞的衰老不但会影响先天性和适应性免疫,还可能影响实体器官的衰老,加速正常衰老过程。免疫细胞衰老对机体全身性衰老有着重大的影响。

古今中外,人们一直在探索如何能够实现“长生不老”。延缓衰老、追求长寿历来是永恒不变的主题。这项研究发现,免疫细胞衰老某种程度上对全身性衰老具有促进作用,抗衰防老的关键就是保持身体中免疫细胞的数量和活性,这无疑为抗衰老药物找到了重要靶点。相信有朝一日,我们也能利用免疫细胞放慢衰老的脚步。


参考文献:Matthew, J. Y. et al. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs.Nature. 2021.